Az Akadémia megalapítására az 1825–27-es országgyűlésen került sor az akkori fővárosban Pozsonyban. Az 1825. november 3-án tartott országgyűlésen Széchenyi István felajánlotta birtokainak egyévi jövedelmét egy magyar tudós társaság megalakítására, ennek eredményeképp az Akadémia megalapítását az országgyűlés az 1827. évi XI. törvényben rögzítette azzal a céllal, „hogy a tudományok és szép művészségek honi nyelven míveltessenek”.
Ekkor még a társaság saját épület híján egy bérházban rendezte be “székházát”, az üléseket pedig a Vármegyeháza dísztermében tartotta.
Végül 1858-ban báró Sina Simon 80 000 forintos adományt tett a Magyar Tudományos Akadémia székházának megépítésére, amellyel országos mozgalmat indított el és 1860-ra már annyi pénz gyűlt össze, hogy elkezdődött a tervezés, illetve építés előkészítése.
A palota építése 1862 tavaszán indult meg. Kivitelezését Szkalnitzky Antal, az Akadémia részéről pedig Ybl Miklós irányította. A székház építésének költsége a berendezéssel és díszítéssel együtt mintegy 800 000 forintot tett ki.
Az első ülést 1865. április 24-én tartották, az ünnepélyes megnyitóra pedig 1865. december 11-én került sor.
A palota működésében és fejlődésében a második világháború komoly törést jelentett, mind az épület, mind a benne található gyűjtemények megrongálódtak. 1953-ban az épület belső terében több jelentős átalakítás történt Csánk Elemér építész tervei szerint, amely együtt járt a palota teljes felújításával.
